Свою карьеру Милла Йовович начала в качестве модели. Она снялась в рекламной кампании Revlon «Самые незабываемые женщины мира», а также работала с «Hugo Boss», «Guess», «Calvin Klein»; в 1998 году стала лицом компании «L’Oreal». В будущем, уже будучи известной актрисой, Милла вернулась к своему модельному прошлому, и снялась в эротической фотосессии для журнала «Purple Fashion», фотографом котором выступил Марио Сорренти.
Впервые Йовович снялась в кино в тринадцатилетнем возрасте в картине Залмана Кинга «Слияние двух лун», после которой последовала главная роль в фильме «Возвращение в голубую лагуну». Популярность актрисе, родившейся в Украине, принес фильм Люка Бессона «Пятый элемент», в котором Милла сыграла главную роль Лилу Даллас. Партнером Йовович по фильму стал известный секс-символ Брюс Уиллис. В следующей картине Люка Бессона с участием актрисы, ей досталась главная роль Жанны Д’Арк, которая также запомнилась многим зрителям и известным коллегам Миллы, а также ведущим кинокритикам.
Милла также известна публике благодаря своей музыкальной деятельности. В составе группы «Plastic Has Memory» актриса выпустила два альбома: «The Divine Comedy» и «The People Tree Sessions». В свое время коллектив вел активную концертную деятельность, гастролировал по США и Европе.
Актриса была замужем за актером Шоном Эндрюсом и режиссером Люком Бессоном. Сейчас Милла Йовович состоит в браке с режиссером Полом Андерсом. Пара воспитывает дочерей Эву и Дашиэл.