Заради акторської кар'єри Джеймс Франко свого часу залишив інститут, що без особливого ентузіазму сприйняли його батьки. Тоді юний Джеймс почав відвідувати курси акторської майстерності і паралельно брав участь у численних кастингах. Спочатку актор грав малозначущі ролі в картинах, які не користуються особливою популярністю у глядачів, але незабаром удача посміхнулася йому. Франко отримав головну роль у фільмі «Джеймс Дін», за яку здобув свою першу престижну нагороду – «Золотий глобус» у номінації «Кращий телевезійний актор».
Світовий успіх прийшов до Джеймса Франка після ролі в екранізації одного з найбільш популярних американських коміксів «Людина-Павук». Актор також взяв участь у зйомках двох наступних частин фільму: «Людина-павук 2» та «Людина-павук 3: Ворог у відображенні». Після приголомшливого успіху в кар'єрі Франка настала низка невдач: фільми за його участю провалюються в прокаті. Початком нового успішного етапу у творчій долі актора стає роль у фільмі «Ананасовий експрес», завдяки якій він був номінований на «Золотий Глобус». У цей період актор Франко отримує премію «Незалежний дух» за кращу роль другого плану в біографії «Харві Мілк», премію «Тедді» як режисер драми «Бенкет Стівена», та другу номінацію на «Оскар» за головну роль у трилері «127 годин».
З 2013 року в актора Джеймса Франка є зірка на Голлівудській алеї слави.
Довгий час перебував у любовних стосунках з актрисою Анною О&Райлі, але у 2011 році пара розлучилася. Також актор зустрічався з актрисою та моделлю Агнес Дейн.
